Kreatin und Darmkrebs
Der Kreatin-Shuttle transportiert die durch die oxidative Phosphorylierung erzeugte Energie über die mitochondriale Kreatinkinase (MTCK) und Kreatinkinase B (CKB) im Zytoplasma in das Zytoplasma. Es ist nicht ersichtlich, wie der Kreatin-Shuttle mit Krebs zusammenhängt. Hier analysierten wir die Expression und Funktion von CKB und MTCK bei Darmkrebs (CRC) und untersuchten die Rolle des Kreatin-Shuttles bei Darmkrebs. Im Vergleich zu normaler Schleimhaut wiesen 184 CRC-Gewebe höhere CKB- und MTCK-Werte auf, und diese Werte waren mit histologischem Grad, Tumorinvasion und Fernmetastasierung verbunden. Der CK-Inhibitor Dinitrofluorbenzol (DNFB) auf den CRC-Zelllinien HT29 und CT26 hemmte die Zellproliferation und Stammzellenbildung auf weniger als 2/3 bzw. 1/20 ihrer Kontrollwerte. Bei dieser Behandlung nahm die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies zu, die mitochondriale Atmung nahm ab und das mitochondriale Volumen und Membranpotential verringerten sich. In einem syngenen BALB/c-Mausmodell unter Verwendung von mit DNFB vorbehandelten CT26-Zellen wurde die Peritonealmetastasierung auf 70 % unterdrückt. Die Phosphorylierung von EGFR, AKT und ERK1/2 wurde in DNFB-behandelten Tumoren gehemmt. Hohe ATP-Konzentrationen verhinderten die EGFR-Phosphorylierung in HT29-Zellen nach DNFB-Behandlung, CKB- oder MTCK-Knockdown und Cyclokreatin-Verabreichung. Obwohl sie nicht immunpräzipitiert waren, wurden CKB und EGFR durch EGF-Stimulation näher zusammengebracht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockierung des Kreatin-Shuttles die Energieversorgung verringert, die oxidative Phosphorylierung unterdrückt und die ATP-Lieferung an Phosphorylierungssignale blockiert, wodurch die Signaltransduktion verhindert wird. Diese Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle des Kreatin-Shuttles in Krebszellen und legen ein potenzielles neues Ziel für die Krebsbehandlung nahe. [1]